1950 में, 1 और फरवरी की गर्मियों की छुट्टियों के दौरान ग्वेरा उत्तरी अर्जेंटीना में 12 प्रांतों की यात्रा की और अधिक से अधिक 4000 किलोमीटर की दूरी के बारे में चला गया। 1951 में, ग्वेरा की उनके अच्छे दोस्त फार्मासिस्ट अल्बर्टो ग्रेनादो ग्रेनादो (अल्बर्टो) सलाह के तहत, 1 साल के लिए स्कूल से बाहर ड्रॉप और दक्षिण अमेरिका भर में यात्रा करने का फैसला किया। उनके परिवहन 1939 साल पुराने नॉर्टन मोटरसाइकिल है। वे 29 दिसंबर, 1951 को बाहर सेट, और निर्णय लिया कि वे एंडीज साथ दक्षिण अमेरिका के पूरे पार और अर्जेंटीना, चिली, पेरू और कोलंबिया के माध्यम से वेनेजुएला में आएंगे। सड़क के बीच में, उनकी मोटर साइकिल खराब हो गई। ग्वेरा भी पेरू में एक कोढ़ी गांव में कई महीनों के लिए काम किया। इस यात्रा के दौरान, ग्वेरा गरीबी और लैटिन अमेरिका में दुख को समझने के लिए शुरू किया, और उसके अंतर्राष्ट्रीयवाद विचार इस यात्रा में विकसित करना शुरू किया। सितंबर 1952 में, ग्वेरा हवाई जहाज से अर्जेंटीना को लौट गया। इस समय अपनी डायरी में उन्होंने लिखा है, "जो लोग इन डायरियों में लिखा था की मृत्यु हो गई जब वे अर्जेंटीना की भूमि पर कदम रखा।"। मैं मेरे नहीं हूं।